In order to kill diseased cells, our immune system must first identify them. The so-called peptide-loading complex plays a key role in this process. In collaboration with colleagues from Jülich, a research team at Ruhr-Universität Bochum has analysed this nanomachine in atomic detail. They report their results in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS for short, from 11. August 2020.
Cells that are infected by a virus or carry a carcinogenic mutation, for example, produce proteins foreign to the body. Antigenic peptides resulting from the degradation of these exogenous proteins inside the cell are loaded by the peptide-loading complex onto so-called major histocompatibility complex molecules (MHC for short) and presented on the cell surface. There, they are specifically identified by T-killer cells, which ultimately leads to the elimination of the infected cells. This is how our immune system defends us against pathogens.
Machine operates with atomic precision
The peptide-loading complex ensures that the MHC molecules are correctly loaded with antigens. “The peptide-loading complex is a biological nanomachine that has to work with atomic precision in order to efficiently protect us against pathogens that cause disease,” says Professor Lars Schäfer, Head of the Molecular Simulation research group at the Centre for Theoretical Chemistry at RUB.
In previous studies, other teams successfully determined the structure of the peptide-loading complex using cryo-electron microscopy, but only with a resolution of about 0.6 to 1.0 nanometres, i.e. not in atomic detail. Based on these experimental data, Schäfer’s research team in collaboration with Professor Gunnar Schröder from Forschungszentrum Jülich has now succeeded in creating an atomic structure of the peptide-loading complex.
Exploring structure and dynamics
“The experimental structure is impressive. But only with our computer-based methods were we able to extract the maximum information content contained in the experimental data,” explains Schröder. The atomic model enabled the researchers to perform detailed molecular dynamics computer simulations of the peptide-loading complex and thus to study not only the structure but also the dynamics of the biological nanomachine.
Since the simulated system is extremely large with its 1.6 million atoms, the computing time at the Leibnitz Supercomputing Centre in Munich aided this task considerably. “Using the high-performance computer, we were able to push into the microsecond time scale in our simulations. This revealed the role of sugar groups bound to the protein for the mechanism of peptide loading, which had previously only been incompletely understood,” outlines Dr. Olivier Fisette, postdoc researcher at the Molecular Simulation research group.
Direct intervention in immune processes
The atomic model of the peptide-loading complex now facilitates further studies. For example, some viruses try to cheat our immune system by selectively switching off certain elements of the peptide-loading complex. “One feasible objective we’d like to pursue is the targeted intervention in these processes,” concludes Schäfer.
additional information
Original Publication: Olivier Fisette, Gunnar F. Schröder, Lars V. Schäfer: Atomistic structure and dynamics of the human MHC-I peptide-loading complex, in: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, DOI: 10.1073/pnas.2004445117
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Riesige Nanomaschine hilft dem Immunsystem
PNAS: Ein kleiner, aber wichtiger Schritt zur erfolgreichen Immunreaktion obliegt einer imposanten Nanomaschine. Mit Simulationen verstehen Forscher ihre Arbeitsweise.
Um kranken Zellen den Garaus machen zu können, muss unser Immunsystem sie erst einmal erkennen. Dabei spielt der sogenannte Peptid-Beladungskomplex eine Schlüsselrolle. Diese Nanomaschine hat ein Forschungsteam der Ruhr-Universität Bochum (RUB) gemeinsam mit Kollegen aus Jülich im atomaren Detail aufgeklärt. Über ihre Ergebnisse berichten sie in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Sciences, kurz PNAS, vom 11. August 2020.
Zellen, die zum Beispiel durch ein Virus infiziert sind oder eine krebserregende Mutation tragen, stellen körperfremde Proteine her. Antigene Peptide, die aus dem Abbau dieser körperfremden Proteine im Zellinneren resultieren, werden durch den Peptid-Beladungskomplex auf sogenannte Haupthistokompatibilitätskomplex-Moleküle (kurz MHC) geladen und auf der Zelloberfläche präsentiert. Dort werden sie gezielt von T-Killerzellen erkannt, was letztlich zur Elimination der infizierten Zellen führt. Auf diese Art und Weise verteidigt uns unser Immunsystem gegen pathogene Erreger.
Maschine arbeitet mit atomarer Präzision
Der Peptid-Beladungskomplex sorgt für die korrekte Beladung der MHC-Moleküle mit Antigenen. „Er ist eine biologische Nanomaschine, die mit atomarer Präzision arbeiten muss, um uns effizient gegen krankmachende Erreger zu schützen“, sagt Prof. Dr. Lars Schäfer, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Simulation am Lehrstuhl für Theoretische Chemie der RUB.
In vorangegangenen Arbeiten konnten andere Teams mithilfe von Kryoelektronenmikroskopie die Struktur des Peptid-Beladungskomplexes zwar bestimmen, jedoch lediglich mit einer Auflösung von etwa 0,6 bis 1,0 Nanometern, also nicht in atomarem Detail. Auf Basis dieser experimentellen Daten gelang es dem Forschungsteam um Schäfer in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Gunnar Schröder vom Forschungszentrum Jülich nun, eine atomare Struktur vom Peptid-Beladungskomplex zu erstellen.
Struktur und Dynamik untersuchen
„Die experimentelle Struktur ist imposant. Aber nur mit unseren computergestützten Methoden konnten wir den maximalen Informationsgehalt, der in den experimentellen Daten enthalten ist, ans Licht bringen“, erklärt Schröder. Die atomare Struktur ermöglichte es den Forschern, detaillierte molekulardynamische Computersimulationen des Peptid-Beladungskomplexes durchzuführen und so nicht nur die Struktur, sondern auch die Dynamik der biologischen Nanomaschine zu untersuchen.
Da das simulierte System mit seinen 1,6 Millionen Atomen sehr groß ist, war die Rechenzeit am Leibnitz-Rechenzentrum München dabei äußerst hilfreich. „Auf dem Höchstleistungsrechner konnten wir in unseren Simulationen bis in die Mikrosekunden-Zeitskala vorstoßen. Dadurch wurde die bisher nur unvollständig verstandene Rolle von am Protein gebundenen Zuckergruppen für den Mechanismus der Peptid-Beladung deutlich“, erklärt Dr. Olivier Fisette, Postdoktorand in der Arbeitsgruppe Molekulare Simulation.
Direkt in Immunprozesse eingreifen
Das atomare Modell des Peptid-Beladungskomplexes ermöglicht nun weitere Untersuchungen. Zum Beispiel versuchen einige Viren, bestimmte Elemente des Peptid-Beladungskomplexes selektiv auszuschalten und so unser Immunsystem zu hintergehen. „Ein Ziel wäre es, in diese Prozesse gezielt einzugreifen“, so Schäfer.
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Ausführliche Presseinformation
Originalveröffentlichung: Olivier Fisette, Gunnar F. Schröder, Lars V. Schäfer: Atomistic structure and dynamics of the human MHC-I peptide-loading complex, in: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2020, DOI: 10.1073/pnas.2004445117