The development of antibiotics is one of the most significant breakthroughs in medicine. However, pathogens develop resistance mechanisms that thwart the effectiveness of antibiotics. Around 700,000 people die every year because of such resistant bacteria. Thanks to simulation strategies, supercomputers can help speed up the much-needed development of new antibiotic variants. The computational workflow was implemented by an international team headed by researchers from the Ruhr Explores Solvation RESOLV Cluster of Excellence (EXC 2033). The results were published on 16th November in the journal Proceedings of the National Academy of Science, PNAS.
The participating researchers work at the University of Duisburg-Essen (UDE), the Ruhr-Universität Bochum (RUB) in Germany, the University of Portsmouth, UK, as well as at the University of Queensland in Australia and the Weizmann Institute in Israel.
Development of new antibiotics difficult
Developing a new antibiotic is particularly difficult and very few new classes of antibiotics have been developed since the 1960s. In the current study, the researchers follow another approach. They do not develop a completely new type, but start from an already existing antibiotic, which they then modify. To do this, they used a strategy in which they simulated computationally several aspects of the candidates. Among other things, how soluble the antibiotic is, how effectively it penetrates the bacterial membrane and how efficiently it blocks the pathogens' protein production are important for its effectiveness. "The computational evaluation of whether a chemical compound will be active before it is actually synthesised avoids chemical waste." explains Prof. Dr. Frank Schulz from RESOLV at RUB.
Head-to-head
The past has shown that often not much time passes before resistance to a new antibiotic emerges. Thus, it is to be expected that the bacteria will develop counterstrategies against the researchers' counterstrategies and become resistant to the new antibiotic variant. "Our hope with this study is to show that the resistance mechanisms of bacteria can be addressed in a systematic way with computational strategies that help to make the development of new antibiotic derivatives faster and more affordable" explains Prof. Dr. Sanchez-Garcia, head of the Computational Biochemistry group at the UDE and Principal Investigator of RESOLV. "In this way, science can continuously fight back with the computer-assisted development of new antibiotics."
Promising candidate
The results of the supercomputer calculations were tested experimentally. In the study, the research team not only implemented the computer-based simulation approach, but also presented a new promising drug candidate. The drug candidate, which still must be clinically tested, was shown to be up to 56 times more active for the tested bacterial strains than two known antibiotics that are on the World Health Organisation's list of essential medicines. The new antibiotic variant is not only more effective against the target organisms tested, but also shows activity against the three highest ranked bacteria on the World Health Organization's priority list, for which the existing antibiotics tested are not effective. In addition to this success, a library of compounds with antibacterial activity was created, which allows for faster iteration in the development of further antibiotic variants.
Additional Information:
Gerhard König, Pandian Sokkar, Niclas Pryk, Sascha Heinrich, David Möller, Giuseppe Cimicata, Donna Matzov, Pascal Dietze, Walter Thiel, Anat Bashan, Julia Elisabeth Bandow, Johannes Zuegg, Ada Yonath, Frank Schulz, Elsa Sanchez-Garcia
Proceedings of the National Academy of Sciences Nov 2021, 118 (46) e2113632118; DOI: 10.1073/pnas.2113632118
Press contact for the computational part:
Prof. Dr. Elsa Sanchez Garcia
Computational Biochemistry
Center of Medical Biotechnology
University of Duisburg-Essen
Phone.: +49 201 183-3839
Email: elsa.sanchez-garcia(at)uni-due.de
Press contact for the synthesis and experimental part:
Prof. Dr. Frank Schulz
Faculty of Chemistry and Biochemistry
Ruhr-Universität Bochum
Phone: +49 234 32 27034
Email: frank.schulz(at)rub.de
Forschende haben eine Strategie entwickelt, um mit Supercomputern der Gefahr von Krankheiten durch antibiotikaresistente Bakterien entgegenzuwirken.
Die Entwicklung von Antibiotika ist einer der bedeutendsten Durchbrüche in der Medizin. Allerdings entwickeln Krankheitserreger Resistenzmechanismen, die die Wirksamkeit von Antibiotika zunichtemachen. Rund 700 000 Menschen sterben jedes Jahr an solchen resistenten Bakterien. Dank Simulationsstrategien können Supercomputer dazu beitragen, die dringend benötigte Entwicklung neuer Antibiotikavarianten zu beschleunigen. Die Rechenprozesse wurden von einem internationalen Team unter der Leitung von Forschern des Exzellenzclusters Ruhr Explores Solvation, kurz RESOLV, umgesetzt. Die Ergebnisse wurden am 16. November in der Zeitschrift Proceedings of the National Academy of Science, kurz PNAS, veröffentlicht.
Die beteiligten Forschenden arbeiten an der Ruhr-Universität Bochum (RUB), der Universität Duisburg-Essen (UDE) in Deutschland, der University of Portsmouth, UK, sowie an der University of Queensland in Australien und dem Weizmann Institut in Israel.
Entwicklung neuer Antibiotika schwierig
Die Entwicklung neuer Antibiotika ist besonders schwierig, und seit den 1960er Jahren sind nur sehr wenige neue Antibiotikaklassen entwickelt worden. In der aktuellen Studie verfolgen die Forscher einen anderen Ansatz. Sie entwickeln keinen völlig neuen Typ, sondern gehen von einem bereits vorhandenen Antibiotikum aus, das sie dann modifizieren. Dazu verwendeten sie eine Strategie, bei der sie mehrere Aspekte der Kandidaten rechnerisch simulierten. Wichtig für die Wirksamkeit ist unter anderem, wie löslich das Antibiotikum ist, wie gut es die Bakterienmembran durchdringt und wie effizient es die Proteinproduktion der Erreger blockiert. „Durch die Verwendung eines computerbasierten Ansatzes wird die Entwicklung neuer Antibiotikaderivate schneller und billiger“, erklärt Prof. Dr. Frank Schulz von RESOLV. „Die Vorhersage, ob eine chemische Verbindung aktiv sein wird, bevor sie synthetisiert wird, vermeidet auch chemische Abfälle.“
Kopf-an-Kopf Rennen
Die Vergangenheit hat gezeigt, dass oft nicht viel Zeit vergeht, bis die ersten Resistenzen gegenüber einem neuen Antibiotikum entstehen. Es ist also zu erwarten, dass die Bakterien Gegenstrategien gegen die Gegenstrategien der Forscher entwickeln und gegen die neue Antibiotika-Variante resistent werden. "Wir hoffen, mit dieser Studie zeigen zu können, dass die Resistenzmechanismen von Bakterien systematisch mit computergestützten Strategien angegangen werden können, die dazu beitragen, die Entwicklung neuer Antibiotika-Derivate schneller und kostengünstiger zu machen", erklärt Prof. Dr. Sanchez-Garcia, Leiter der Gruppe Computational Biochemistry an der UDE und Principal Investigator von RESOLV. "Auf diese Weise kann die Wissenschaft mit der computergestützten Entwicklung neuer Antibiotika immer weiter zurückschlagen."
Vielversprechender Kandidat
Die Ergebnisse der Supercomputerberechnungen wurden experimentell überprüft. In der Studie hat das Forschungsteam nicht nur den computergestützten Simulationsansatz umgesetzt, sondern auch einen neuen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten vorgestellt. Der Wirkstoffkandidat, der noch klinisch erprobt werden muss, erwies sich bei den getesteten Bakterienstämmen als bis zu 56-mal aktiver als zwei bekannte Antibiotika, die auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation stehen. Die neue Antibiotikavariante ist nicht nur wirksamer gegen die getesteten Zielorganismen, sondern zeigt auch Aktivität gegen die drei am höchsten eingestuften Bakterien auf der Prioritätenliste der Weltgesundheitsorganisation, gegen die die bisher getesteten Antibiotika nicht wirksam sind. Zusätzlich zu diesem Erfolg wurde eine Bibliothek von Verbindungen mit antibakterieller Aktivität geschaffen, die eine schnellere Iteration bei der Entwicklung weiterer Antibiotikavarianten ermöglicht.
Zusatzinformationen:
Gerhard König, Pandian Sokkar, Niclas Pryk, Sascha Heinrich, David Möller, Giuseppe Cimicata, Donna Matzov, Pascal Dietze, Walter Thiel, Anat Bashan, Julia Elisabeth Bandow, Johannes Zuegg, Ada Yonath, Frank Schulz, Elsa Sanchez-Garcia
Proceedings of the National Academy of Sciences Nov 2021, 118 (46) e2113632118; DOI: 10.1073/pnas.2113632118
Pressekontakt für den Bereich Computational Biochemistry:
Prof. Dr. Elsa Sanchez Garcia
Fakultät Biologie
Computational Biochemistry
Center of Medical Biotechnology
Universität Duisburg-Essen
Tel.: +49 201 183-3839
Email: elsa.sanchez-garcia(at)uni-due.de
Pressekontakt für den Bereich Synthese und Experiment:
Prof. Dr. Frank Schulz
Organische Chemie 1
Arbeitsgruppe Naturstoffchemie und -biochemie
Fakultät für Chemie und Biochemie
Ruhr-Universität Bochum
Tel.: +49 234 32 27034