Protein misfolding in human brain cells is the hallmark of neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s, Huntington’s disease or Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS). To identify new targets for therapies, scientists are trying to understand how cells protect themselves against the toxic formation and accumulation of misfolded proteins. RESOLV researcher Konstanze Winklhofer and colleagues from the RUB and the Max Planck Institute of Biochemistry of Martinsried near Munich have now shed light on a new quality control system of brain cells. The results have been published early online in the renowned EMBO Journal.
The scientists explored the protective role of a protein complex called linear ubiquitin chain assembly complex (LUBAC). LUBAC marks misfolded proteins with linear ubiquitin chains, stops them from interacting with other proteins in the cell and directs them towards disposal. The system works with various types of misfolded proteins linked to neurodegenerative diseases. “This is a highly specific process, because it’s mediated by a single LUBAC component. Thus, it may be exploited as a possible drug target”, says Winklhofer.
The protein complex LUBAC is known to be a regulator of innate immune signaling pathways, for example after infection of cells with bacteria and triggers an immune response mediated by the transcription factor NF-(kappa)B. “However, in our study LUBAC shows a novel function in protein quality control that is independent of the transcription factor NF-(kapp)B and applies to all kinds of misfolded proteins”, says Winklhofer. “It appears that LUBAC recognizes misfolded proteins as dangerous and marks them with linear ubiquitin chains", she adds. The RESOLV scientists found similar results for LUBAC with misfolded proteins involved in Huntington’s disease, ALS and frontotemporal dementia.
Additional Information
Original Publication: Eva van Well, Verian Bader, Maria Patra, Ana Sánchez-Vicente, Jens Meschede, Nikolas Furthmann, Cathrin Schnack, Alina Blusch, Joseph Longworth, Elisabeth Petrasch-Parwez, Kohji Mori, Thomas Arzberger, Dietrich Trümbach, Lena Angersbach, Cathrin Showkat, Dominik A. Sehr, Lena A. Berlemann, Petra Goldmann, Albrecht M. Clement, Christian Behl, Andreas C. Woerner, Carsten Saft, Wolfgang Wurst, Christian Haass, Gisa Ellrichmann, Ralf Gold, Gunnar Dittmar, Mark S. Hipp, F. Ulrich Hartl, Jörg Tatzelt, Konstanze F. Winklhofer: A Protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination, in:The EMBO Journal, 2019, DOI: 10.15252/embj.20181000730
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Wie Nervenzellen fehlgefaltete Proteine kontrollieren
Die Huntington- Parkinson- und weitere Erkrankungen gehen mit der Fehlfaltung und Aggregation von Proteinen einher. Forscher haben einen Mechanismus entdeckt, wie sich Zellen schützen - ein Ansatz für die Therapie.
Forscherinnen und Forscher haben einen Proteinkomplex identifiziert, der fehlgefaltete Proteine markiert, von schädlichen Interaktionen mit anderen Proteinen in der Zelle abhält und sie zur Entsorgung dirigiert. Die Gruppe erhofft sich einen neuen Ansatz für die Therapie von neurodegenerativen Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson oder Chorea Huntington, die mit fehlgefalteten Proteinen assoziiert sind.
Wie der sogenannte Linear Ubiquitin Chain Assembly Complex, kurz LUBAC, in die Kontrolle fehlgefalteter Proteine in Zellen involviert ist, untersuchte ein interdisziplinäres Team unter Federführung von Prof. Dr. Konstanze Winklhofer von der RUB zusammen mit Kollegen des St. Josef-Hospitals der RUB und des Max-Planck-Instituts für Biochemie in Martinsried. Die Ergebnisse wurden online am 18. März 2019 in "The Embo Journal" veröffentlicht.
Neue Funktion für Proteinkomplexe
Aus früheren Studien war bekannt, dass der Proteinkomplex LUBC Signalwege der angeborenen Immunantwort reguliert. Die aktuelle Arbeit zeigte, dass das LUBAC-System auch fehlgefaltete Proteine als gefährlich erkennt. Es markiert sie mit linearen Ketten von Proteinen, den Ubiquitinen, und macht sie dadurch für Nervenzellen unschädlich.
Den oben beschriebenen Mechanismus klärte die Gruppe mithilfe extrem hochauflösender mikroskopischer Aufnahmen am Beispiel des Proteins Huntingtin auf, dessen Fehlfaltung zu Chorea Huntington führt. Die linearen Ubiquitin-Ketten fanden die Forscher aber auch an Proteinaggegaten, die bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen, zum Beispiel Amyothophen Lateralsklerose.
Möglicher Therapieansatz
"Das Anheften der linearen Ubiquitin-Ketten ist ein hoch spezifischer Prozess, da nur ein einziges Protein - nämlich eine LUBAC-Komponente - diesen Prozess vermitteln kann", erklärt Konstanze Winklhofer, Mitglied im Exzellenzcluster Ruhr Explores Solvation, kurz RESOLV. "Daraus können Strategien für neue therapeutische Ansätze entstehen. Bis zur Entwicklung eines Medikaments ist es aber noch ein weiter Weg."
Zusätzliche Information
Originalveröffentlichung: Eva van Well, Verian Bader, Maria Patra, Ana Sánchez-Vicente, Jens Meschede, Nikolas Furthmann, Cathrin Schnack, Alina Blusch, Joseph Longworth, Elisabeth Petrasch-Parwez, Kohji Mori, Thomas Arzberger, Dietrich Trümbach, Lena Angersbach, Cathrin Showkat, Dominik A. Sehr, Lena A. Berlemann, Petra Goldmann, Albrecht M. Clement, Christian Behl, Andreas C. Woerner, Carsten Saft, Wolfgang Wurst, Christian Haass, Gisa Ellrichmann, Ralf Gold, Gunnar Dittmar, Mark S. Hipp, F. Ulrich Hartl, Jörg Tatzelt, Konstanze F. Winklhofer: A Protein quality control pathway regulated by linear ubiquitination, in:The EMBO Journal, 2019, DOI: 10.15252/embj.20181000730